Die schlechte Nachricht vorweg: Trotz aller Forschungsbemühungen wird man chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) so bald nicht heilen können. Aber es gibt auch ein gute Nachricht: Wissenschaftler testen derzeit zahlreiche neue Wirkstoffe, mit denen sich die Symptome von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in den nächsten Jahren vielleicht besser behandeln lassen.

CED führt man heute im Wesentlichen auf zwei Störungen zurück. Zum einen hat die Schleimhaut im Verdauungstrakt ihre Barrierefunktion gegen Darmbestandteile zumindest teilweise eingebüßt. Das Immunsystem wird dadurch in weit größerem Ausmaß als bei Gesunden mit dem Speisebrei und Bakterien der Darmflora konfrontiert. Zum anderen antwortet das Immunsystem Betroffener in völlig überzogener Weise. Es schießt quasi mit Kanonen auf Spatzen, sodass nicht nur die Eindringlinge bekämpft, sondern auch körpereigene Gewebe geschädigt werden. Ausgehend von dieser Theorie versuchen Forscher auf verschiedenen Ebenen ins Krankheitsgeschehen einzugreifen.

Immunantwort eindämmen
Neben bereits vorhandenen Wirkstoffen könnten so genannte Biologics (biologische Wirkstoffe), p38 MAP-Kinase-Inhibitoren und PPARgamma-Agonisten (Glitazone) das Medikamentenspektrum erweitern. Gemeinsam ist diesen neuen Substanzklassen, dass sie relativ spezifisch in jene Mechanismen eingreifen, die Art und Ausmaß der Immunantwort steuern. Biologics – das sind meistens Eiweißstoffe, z. B. Antikörper, die nicht wie viele andere Medikamente chemisch hergestellt werden können - hemmen die entzündungsfördernde Wirkung bestimmter Botenstoffe. MAP-Kinase-Inhibitoren und Glitazone sollen verhindern, dass solche Botenstoffe überhaupt produziert werden. Zugelassen ist bislang nur das Biologic Infliximab (bei Morbus Crohn und demnächst bei Colitis ulcerosa), die anderen befinden sich in der klinischen Prüfung.

Immunantwort verändern
Diese Strategie beruht letztlich auf der so genannten Hygiene-Hypothese. Der zufolge wird die Art, wie das Immunsystem auf bestimmte äußere Auslöser reagiert, früh in der Kindheit festgelegt. In der supersauberen Umwelt westlicher Industrienationen sollen sich gemäß der Hypothese fehlerhafte Reaktionsschemata mit überschießenden Immunantworten entwickeln. Der Kontakt mit den Eiern bestimmter Darmparasiten soll die Immunantwort wieder in ein Gleichgewicht bringen. Studien mit Crohn- und Colitis-Patienten wurden bereits durchgeführt, darunter eine Plazebo-kontrollierte. Darin verbesserten sich Colitis-Patienten, die Wurmeier erhielten, gegenüber Plazebo signifikant.

Barrierefunktion verbessern
Eine verbesserte Barrierefunktion ist vermutlich eines der Wirkprinzipien von Probiotika und Phosphatidylcholin. Probiotika sind Präparate, die Mikroorganismen enthalten. Man nimmt an, dass sie u. a. die Produktion infektionshemmender Stoffe in der Darmschleimhaut fördern (so genannte Defensine). Denkbar ist auch, dass die Mikroorganismen Nischen im Darm besetzen, die ansonsten von krankheitsauslösenden Bakterien eingenommen werden könnten. Ein Präparat ist bereits zur Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassen, die weitere Forschung stagniert zurzeit etwas. Phosphatidylcholin ist ein Fettsäuremolekül, das von der Darmschleimhaut abgesondert wird und am Aufbau der Schleimschicht, die die Schleimhautzellen schützt beteiligt ist. Bei Colitis-Patienten liegt es in zu geringer Konzentration vor. Die Zufuhr von außen könnte daher die Barrierestörung verbessern. In einer Studie mit Colitis-Patienten war die Substanz im Vergleich zu Plazebo signifikant besser wirksam.

Auslöser reduzieren
Ein weiterer neuer Wirkstoff gegen CED könnte Rifaximin sein. Das Antibiotikum wird in den USA bislang zur Vorbeugung und Behandlung der Reisediarrhö eingesetzt. Bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zeigte es in zwei kleinen Studien Wirkung. Woher diese rührt ist nicht klar. Möglicherweise tötet es Bakterien ab, die die CED (mit) auslösen. Das besondere an Rifaximin: Es wird so gut wie nicht ins Blut aufgenommen und entfaltet daher kaum Wirkungen außerhalb des Darmes.

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Worauf aber legen Gastroenterologen am meisten Wert, wenn es um neue Therapieansätze geht? Das wollten wir von Professor Dr. Gerhard Rogler, Oberarzt an der Uniklinik Regensburg, wissen.

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Interview
Herr Professor Rogler, es gibt heute bereits zahlreiche Medikamente gegen CED, wie die Glukokortikoide, Mesalazin oder Azathioprin. Warum wird überhaupt nach neuen Behandlungsmöglichkeiten gesucht?

Rogler: Die reine Entzündung lässt sich heute in der Tat in den meisten Fällen bereits relativ gut behandeln. Defizite sehen wir vor allem, wenn wir Komplikationen wie Stenosen oder Fisteln vorbeugen möchten oder Patienten mit Morbus Crohn unter ihren Medikamenten nicht in Remission bleiben bzw. sie nicht vertragen.

Sind Biologics in diesen Fällen ein Fortschritt?

Rogler: Sie sind in einigen Fällen sicher hilfreich und haben die Therapie in ausgewählten Einzelfällen verbessert. Ich würde aber davor warnen, sie vor den Standard-Medikamenten einzusetzen. Es wird momentan diskutiert, frühzeitig sehr aggressiv zu therapieren. Das halte ich bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen aufgrund der Datenlage für nicht gerechtfertigt. Die Rate an Fisteln, die dauerhaft verschlossen bleiben, ist auch unter Infliximab nicht befriedigend.

Welche Optionen würden Ihrer Ansicht nach die Behandlung verbessern?

Rogler: Meines Erachtens sollte die Erforschung und Entwicklung von Therapieformen vorangetrieben werden, die anti-entzündlich wirken, ohne immunsuppressiv zu sein, also ohne die Infektabwehr zu stören. Ich sehe hier Möglichkeiten bei den Probiotika. Sie entfalten ihre Wirkung, vermutlich indem sie die epitheliale Barrierefunktion – die Abgrenzung des Körpers zum Darminhalt - stärken. Ähnliche Effekte scheint Phosphatidylcholin zu haben. Schließlich gibt es auch Ansätze, deren Wirkmechanismus wir aber noch nicht verstehen, etwa das DHEA (Dehydroepiandrosteron, die Red.). DHEA ist eine Vorstufe bestimmter Geschlechtshormone, der Androgene. Diese Substanz, die auch normalerweise in unserem Körper vorkommt, hat sich in einer Pilotstudie 2003 bei CED als wirksam erwiesen. Um die Ergebnisse zu bestätigen, läuft derzeit eine Deutschland-weite Studie mit vielen beteiligten Zentren, die von uns organisiert wurde.

Gibt es denn auch neue Wirkstoffe, die 2006 zugelassen werden?

Rogler: Es ist damit zu rechnen, dass die Biologics Infliximab für die Colitis ulcerosa und Certolizumab für den Morbus Crohn zugelassen werden; Bei all den Neuerungen auf dem Medikamentenmarkt wird aber gerne ein weiterer Aspekt der Behandlung von CED-Patienten übersehen, nämlich der der Stressvermeidung. Es ist bekannt, dass Stress Schübe auslösen kann, allerdings wurde bislang kaum untersucht, welche verhaltenstherapeutischen Strategien diesbezüglich wirksam sind. Hier gibt es also weiteren Spielraum, um die Therapie wesentlich zu verbessern. Auch das Rauchen ist beim Morbus Crohn ein nicht zu unterschätzender Faktor. Das Rauchen aufzuhören, ist beim Morbus Crohn langfristig effektiver als jede medikamentöse Therapie.

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